Semaglutida ou tirzepatida: como escolher com base em evidência

A tirzepatida produz mais perda de peso. Isso não a torna a escolha certa para todo paciente. A única pergunta que organiza a decisão é qual desfecho aquele paciente precisa atingir — e há um desfecho, o cardiovascular em quem não tem diabetes, em que a evidência disponível favorece a semaglutida por um motivo metodológico, não comercial.

O que o cabeça a cabeça realmente mostra

Existem dois ensaios com comparação direta entre as duas moléculas, em populações diferentes.

SURMOUNT-5 — obesidade sem diabetes

Ensaio de fase 3b, aberto, com 751 participantes randomizados 1:1 para tirzepatida ou semaglutida, ambas na dose máxima tolerada, por 72 semanas. Na semana 72, a variação percentual média de peso foi de −20,2% (IC95% −21,4 a −19,1) com tirzepatida e −13,7% (IC95% −14,9 a −12,6) com semaglutida. A circunferência abdominal caiu 18,4 cm contra 13,0 cm.

SURPASS-2 — diabetes tipo 2

Ensaio de fase 3, aberto, 1.879 participantes, 40 semanas, tirzepatida 5, 10 ou 15 mg contra semaglutida 1 mg. A redução de HbA1c foi de 2,01, 2,24 e 2,30 pontos percentuais nas três doses de tirzepatida, contra 1,86 ponto com semaglutida. A diferença de peso em relação à semaglutida foi de 1,9 kg, 3,6 kg e 5,5 kg, respectivamente.

Como ler o −20,2% contra −13,7% sem exagerar

Três ressalvas metodológicas mudam o peso desse número na conversa com o paciente e na defesa da conduta em auditoria.

• Os dois ensaios são abertos. Nem investigador nem participante estavam cegos. Em desfechos que dependem de comportamento — adesão, relato de sintoma, expectativa — o desenho aberto adiciona risco de viés de aferição.
• SURMOUNT-5 comparou doses máximas toleradas, não doses fixas. Parte do braço semaglutida ficou em 1,7 mg e parte do braço tirzepatida ficou em 10 mg. O que o ensaio compara são duas estratégias de titulação até tolerância, não duas doses equivalentes.
• SURPASS-2 usou semaglutida 1 mg, a dose de diabetes, não a de 2,4 mg aprovada para obesidade. Extrapolar esse resultado para o cenário de obesidade é erro de leitura.

Nada disso anula o achado. A tirzepatida foi superior nas duas comparações, com intervalos de confiança que não cruzam o zero. O que as ressalvas fazem é impedir que o número vire slogan.

A assimetria cardiovascular, que é o ponto que quase ninguém apresenta

Perda de peso é desfecho intermediário. Evento cardiovascular é desfecho duro. E aqui a evidência das duas moléculas não é simétrica.

O SELECT randomizou 17.604 adultos com doença cardiovascular estabelecida, IMC ≥27 e sem diabetes, para semaglutida 2,4 mg ou placebo, com seguimento médio de 39,8 meses. O desfecho primário composto (morte cardiovascular, infarto não fatal ou AVC não fatal) ocorreu em 6,5% no braço semaglutida contra 8,0% no placebo — HR 0,80 (IC95% 0,72 a 0,90).

O SURPASS-CVOT, publicado em 2025, comparou tirzepatida com dulaglutida — comparador ativo, não placebo — em 13.165 pacientes com diabetes tipo 2 e doença aterosclerótica. O desenho era de não inferioridade. O resultado: HR 0,92 (IC 95,3% 0,83 a 1,01); não inferioridade demonstrada (p = 0,003), superioridade não demonstrada (p = 0,09).

A conclusão defensável é estreita e precisa ser dita assim: para o paciente com obesidade e doença cardiovascular estabelecida sem diabetes, a semaglutida é a única das duas com redução de eventos demonstrada contra placebo nessa população. Isso não significa que a tirzepatida seja pior em desfecho cardiovascular — significa que o ensaio que responderia a essa pergunta não foi feito. Ausência de evidência não é evidência de ausência, e o inverso também vale: não se pode alegar benefício cardiovascular que não foi testado.

Tolerabilidade e descontinuação

O único cabeça a cabeça com taxas de evento adverso gastrointestinal publicadas é o SURPASS-2: náusea 17% a 22% com tirzepatida contra 18% com semaglutida 1 mg; diarreia 13% a 16% contra 12%; vômito 6% a 10% contra 8%. As faixas se sobrepõem.

Nos ensaios contra placebo, a descontinuação por evento adverso foi de 4,3% a 7,1% conforme a dose no SURMOUNT-1 e de 4,5% por eventos gastrointestinais no STEP-1. No SELECT, com quase 40 meses de exposição, a descontinuação permanente por evento adverso foi de 16,6% contra 8,2% no placebo — número que só faz sentido lido junto com a duração.

Esses valores não são comparáveis entre si: populações, durações e definições de desfecho diferentes. Uma revisão sistemática de 38 ensaios em diabetes tipo 2 concluiu que, apesar da grande variação de eficácia entre os incretinomiméticos, as chances de evento adverso gastrointestinal foram semelhantes entre os compostos — ou seja, mais eficácia não veio sistematicamente acompanhada de mais intolerância.

Um algoritmo de escolha que se defende em prontuário

A pergunta não é "qual é mais forte". É "o que este paciente precisa atingir".

• Obesidade + doença cardiovascular estabelecida, sem diabetes → semaglutida 2,4 mg. É a única com redução de MACE demonstrada contra placebo nessa população (SELECT).
• Diabetes tipo 2 com HbA1c distante da meta e necessidade de perda ponderal expressiva → tirzepatida, com base em SURPASS-2 e SURMOUNT-2.
• Meta de redução ponderal máxima, sem doença cardiovascular estabelecida → tirzepatida (SURMOUNT-5).
• História de intolerância gastrointestinal marcada → a escolha é de titulação, não de molécula: escalonar mais devagar e considerar dose de manutenção intermediária.
• Restrição de custo ou de acesso → é critério legítimo e deve constar no prontuário. Trocar a molécula por indisponibilidade é conduta, não concessão.

Registre no prontuário qual desses critérios governou a escolha. É essa frase — e não a dose — que sustenta a conduta se ela for questionada.

O que mudou no Brasil desde 2025

A RDC nº 973, de 23 de abril de 2025, alterou a RDC nº 471/2021 e passou a submeter os análogos de GLP-1 ao regime de prescrição sob retenção de receita, com vigência a partir de 23 de junho de 2025. A Instrução Normativa nº 360/2025 define a lista de substâncias abrangidas, que inclui semaglutida, liraglutida, dulaglutida, exenatida, tirzepatida e lixisenatida.

Na prática do consultório: a receita passa a ser retida na dispensação, o que muda o fluxo de renovação e torna o registro da indicação no prontuário ainda mais determinante. Vale para o industrializado. A situação do manipulado é outra, e tem norma própria.