Falha terapêutica no GLP-1: o critério de 5% em 12 semanas não é o que parece

O critério de "5% em 12 semanas" que se usa para declarar falha terapêutica não vem de nenhum estudo que tenha validado esse ponto de corte como decisão clínica. Vem de rotulagem — e cada produto usa um número diferente. Em análise pós-hoc do SURMOUNT-1, 18% dos pacientes não atingiram 5% na semana 12; desses, 90% atingiram até a semana 72. E, no único estudo que separou não respondedores verdadeiros de pacientes em platô, quem trocou de molécula por não resposta perdeu 2,9% em seis meses.

Resposta direta

• O critério de 5% em 12 semanas é convenção regulatória, não desfecho validado. A bula brasileira da liraglutida usa 5% em 12 semanas; a rotulagem norte-americana da mesma molécula usa 4% em 16 semanas; a da tirzepatida no Brasil usa 5% em 6 meses; e a semaglutida 2,4 mg não tem regra para adulto.
• Antes de chamar de falha, descarte pseudo-falha: dose não escalonada, adesão baixa, efeito adverso não manejado e expectativa irreal.
• Não resposta às 12 semanas prediz mal. Nove em cada dez "não respondedores" precoces chegam a 5% se o tratamento continua, com tempo médio de 24,8 semanas.
• A evidência de troca é fraca. Não existe ensaio randomizado de trocar de molécula por resposta insuficiente. O que existe é uma série retrospectiva de 33 pacientes.
• Aumentar a dose funciona pouco e custa tolerabilidade; associar classes só foi testado em combinação fixa desde o início, nunca como resgate.

De onde vem o critério de 5% em 12 semanas

Vale rastrear, porque a resposta muda a forma de usar o critério.

A origem é rotulagem — e ela não é uniforme

A regra de parada nasceu nas bulas, não em estudo de desfecho. Os números conferidos nos documentos oficiais:

• Liraglutida 3,0 mg: a bula brasileira manda descontinuar se não houver 5% em 12 semanas na dose plena; a rotulagem norte-americana da mesma molécula usa 4% em 16 semanas.
• Naltrexona-bupropiona: 5% após 12 semanas na dose de manutenção.
• Fentermina-topiramato: 3% em 12 semanas na dose intermediária e 5% em mais 12 semanas na dose máxima.
• Semaglutida 2,4 mg: sem regra de descontinuação por peso para adulto — nem na rotulagem norte-americana, nem na bula brasileira, que só traz o critério para adolescentes.
• Tirzepatida: sem regra na rotulagem norte-americana; a bula brasileira orienta reavaliar se não houver 5% em até 6 meses após a titulação até a dose tolerada mais alta.

Ou seja: a mesma molécula tem dois critérios diferentes em duas jurisdições, e as duas moléculas mais usadas hoje praticamente não têm critério. O "5% em 12 semanas" que circula como se fosse regra universal é uma mistura de rótulos de produtos que não estão mais na primeira linha.

A diretriz que consolidou o número

O corte foi popularizado pela diretriz da Endocrine Society de 2015: se a resposta for efetiva — perda de 5% ou mais em 3 meses — manter; se inefetiva, descontinuar e considerar alternativas. É bom senso farmacológico publicado num cenário em que a perda média das drogas disponíveis era de 5% a 9%. Nunca foi testado contra a estratégia de continuar.

A diretriz viva do American College of Physicians, de 2026, menciona "trocar para outro medicamento por resposta inadequada" — mas só orienta discutir benefícios, danos, custo, acesso e preferências. Não há recomendação sobre qual molécula escolher depois da falha, porque não há dado para isso.

Quantos realmente não respondem

Nos ensaios pivotais a proporção de não resposta é menor do que a prática sugere — e depende de onde se coloca a régua.

Semaglutida 2,4 mg (STEP 1, 68 semanas, 1961 adultos): 86,4% atingiram 5% ou mais, 69,1% atingiram 10% ou mais e 50,5% atingiram 15% ou mais. Lido pelo avesso: 13,6% não chegaram a 5%, quase um terço não chegou a 10% e metade não chegou a 15%.

Tirzepatida (SURMOUNT-1, 72 semanas, 2539 adultos): 85%, 89% e 91% atingiram 5% ou mais nas doses de 5, 10 e 15 mg; 50% e 57% atingiram 20% ou mais nas doses de 10 e 15 mg. Na comparação direta do SURMOUNT-5, com 751 adultos, a perda média foi de 20,2% com tirzepatida contra 13,7% com semaglutida.

Duas leituras práticas. A primeira: "falha" a 5% é rara; "falha" a 15% é comum. Boa parte do que o paciente chama de não resposta é resposta abaixo da expectativa. A segunda: no mundo real os números caem. Em coorte de 7881 adultos sem diabetes, a perda média em 1 ano foi de 8,7% — e os autores atribuem a diferença a descontinuação e a doses de manutenção baixas.

Antes de trocar: descartar pseudo-falha

Esta é a parte que decide conduta, e ela vem antes de qualquer discussão sobre molécula.

1. O paciente chegou à dose plena?

Na coorte acima, 80,8% estavam em dose de manutenção baixa. Em outra coorte de 3389 pacientes, dose alta versus baixa foi preditor independente de atingir 10% ou mais em 1 ano.

Isso importa duplamente no critério de 12 semanas: com semaglutida, a semana 12 cai no meio do escalonamento; com tirzepatida, a titulação do SURMOUNT-1 durou 20 semanas. Avaliar falha às 12 semanas é, nessas duas moléculas, avaliar antes de o tratamento existir.

2. O paciente tomou?

Na mesma coorte, a perda em 1 ano foi de 3,6% em quem descontinuou nos primeiros 3 meses, 6,8% entre 3 e 12 meses e 11,9% em quem não descontinuou. Cobertura persistente de medicação foi o preditor mais forte de atingir 10% ou mais, com odds ratio ajustado de 3,36.

3. Por que ele parou, se parou?

Estudo transversal com 288 pacientes que descontinuaram no primeiro ano: 47,6% por custo ou cobertura, 14,6% por intolerância a efeitos adversos, 11,8% por falta do produto e apenas 1,7% por perda de peso insatisfatória. A causa dominante de interrupção não é falha farmacológica.

4. A expectativa era realista?

Trabalho clássico com 60 mulheres com obesidade: o peso-alvo declarado correspondia a redução média de 32% do peso corporal. Após 48 semanas e 16 kg perdidos, 47% não haviam sequer atingido o peso que elas próprias classificaram como "decepcionante". Quem perdeu 9% e se declara não respondedor pode estar descrevendo frustração, não farmacologia.

O paciente que responde tarde

Aqui está o dado que mais desestabiliza a regra das 12 semanas.

Análise pós-hoc do SURMOUNT-1 com 1545 participantes que receberam ao menos 75% das doses classificou como respondedores tardios os que perderam menos de 5% na semana 12. Foram 278 pacientes, 18% da amostra. O que aconteceu com eles:

• Na semana 24, ao fim da titulação, 70% já haviam atingido 5% ou mais.
• Na semana 72, 90% haviam atingido.
• O tempo médio até 5% nesse grupo foi de 24,8 semanas.

Os respondedores tardios eram mais frequentemente homens (45% contra 30%) e tinham peso, IMC e circunferência abdominal maiores no início. Se a regra de 12 semanas tivesse sido aplicada, nove em cada dez desses pacientes teriam sido retirados de um tratamento que funcionaria.

O sinal se repete no SURMOUNT-5: definindo respondedor rápido como perda de 15% ou mais até a semana 24, apenas 32,3% da amostra qualificou — e os não rápidos seguiram acumulando perda até a semana 72, com taxa de conclusão semelhante.

Trocar de molécula funciona?

A resposta honesta é curta: não se sabe, e o pouco que existe é desanimador.

Não há ensaio clínico randomizado de troca de molécula por resposta insuficiente. Nenhum estudo alocou pacientes que não responderam a um agonista para "trocar" versus "continuar". Os ensaios de comparação direta, como o SURMOUNT-5, recrutaram pacientes virgens de tratamento — não é a mesma pergunta.

O único estudo que separou os dois motivos de troca

Coorte retrospectiva de 293 adultos tratados com tirzepatida, desfecho em 6 meses. Dentro dela, 61 pacientes haviam trocado de semaglutida em dose terapêutica, e os autores separaram o motivo da troca:

• Troca por platô (perda de 5% ou mais seguida de estabilização), 28 pacientes: 8,1% de perda após a troca.
• Troca por não resposta (menos de 5% após ao menos 3 meses), 33 pacientes: 2,9% de perda (p menor que 0,001 entre os grupos).

Traduzindo: quem trocou porque estagnou depois de responder foi bem. Quem trocou porque nunca respondeu continuou não respondendo. São 33 pacientes, retrospectivos, de um único centro — não é evidência forte. Mas é a melhor que existe, e ela aponta na direção contrária da promessa comercial da troca.

O resto do que se cita como evidência de troca é uma série de 15 pacientes com diabetes tipo 2 que trocaram de semaglutida 1,0 mg para tirzepatida por perda de peso inadequada. Com escalonamento a 10 mg houve queda significativa de HbA1c, mas a perda de peso de 6,6 kg não atingiu significância (p = 0,07). Com 7,5 mg, nada mudou.

Há uma explicação mecanística plausível para o achado de 2,9%: se a não resposta reflete um fenótipo menos sensível à saciedade induzida por incretina, mudar de agonista dentro da mesma via não resolve o problema. É hipótese, não demonstração — mas é coerente com o dado.

Existe preditor de resposta?

Pouco, e menos do que se vende.

O preditor mais robusto é o mais banal

Revisões recentes convergem: a mudança precoce de peso sob tratamento é o preditor clinicamente mais acionável. Mas há uma armadilha metodológica pouco citada. Em ensaio randomizado com 182 mulheres comparando exenatida com dieta hipocalórica mais placebo, a perda aos 3 meses previu o desfecho de longo prazo nos dois braços — inclusive no sem droga ativa. Resposta precoce é marcador prognóstico, não preditivo de escolha de droga: diz quem vai perder peso, não qual molécula usar.

Características basais praticamente não predizem

Na análise pós-hoc do SCALE Teens, com 251 adolescentes, nenhuma característica basal — sexo, raça, etnia, idade, estágio puberal, status glicêmico, categoria de obesidade, sintomas depressivos ou variabilidade de peso — se associou a atingir 5% ou 10% de redução de IMC em 56 semanas.

Genética: sinal real, uso clínico nenhum

Estudo prospectivo francês genotipou 112 pacientes com obesidade grau 3 em semaglutida 2,4 mg. Homozigotos da variante A do GLP1R rs6923761 perderam 1,64% por mês contra 1,04% nos portadores de ao menos um alelo G. Nenhuma mulher homozigota A foi não respondedora, contra 56% dos homens portadores do alelo G. Achado forte — e centro único, sem replicação prospectiva. Revisões de 2026 classificam os sinais genômicos como insuficientemente replicados para uso de rotina.

Fenotipagem comercial: leia a letra miúda

O estudo que sustenta o discurso de fenotipagem é um ensaio pragmático de 2021, com 312 pacientes randomizados para tratamento guiado por fenótipo ou não, que mostrou 15,9% contra 9,0% de perda em 12 meses. Três ressalvas mudam a leitura: foi aberto, em centro único, e o arsenal testado era o da era pré-incretina — fentermina, fentermina/topiramato, naltrexona/bupropiona, liraglutida e lorcaserina, droga depois retirada do mercado. Não existe replicação desse desenho com semaglutida ou tirzepatida. Os testes comerciais vendidos hoje se apoiam nessa base.

Aumentar dose, associar ou parar

Aumentar

O STEP UP randomizou 1407 adultos com obesidade para semaglutida 7,2 mg, 2,4 mg ou placebo por 72 semanas. A dose maior perdeu 18,7% contra 15,6% — diferença de 3,1 pontos percentuais. O custo: eventos gastrintestinais em 70,8% contra 61,2% e disestesia em 22,9% contra 6,0%. E a ressalva decisiva: o estudo não recrutou não respondedores. O ganho médio numa população geral não autoriza prever resgate em quem não respondeu.

Associar

A evidência de combinação é de combinação fixa desde o início, não de resgate. No REDEFINE 1, com 3417 adultos, cagrilintida-semaglutida produziu 20,4% de perda contra 3,0% com placebo — mas todos começaram já combinados. Não há ensaio randomizado de adicionar um segundo agente a quem não respondeu a um agonista de GLP-1.

O único ensaio randomizado de resgate de não respondedor é de outra natureza: 76 adultos que perderam menos de 2% após 4 semanas de tratamento comportamental foram randomizados para fentermina 15 mg ou placebo, com 5,9% contra 2,8% em 24 semanas. Prova de princípio de que escalonar em não respondedor precoce funciona — mas com droga adrenérgica, sobre base comportamental, não sobre incretina.

Parar

Parar tem custo conhecido em quem respondeu. No STEP 4, trocar semaglutida por placebo após 20 semanas resultou em ganho de 6,9% enquanto quem continuou perdeu mais 7,9%. No SURMOUNT-4, a retirada da tirzepatida produziu ganho de 14,0% contra perda adicional de 5,5%.

Essa aritmética não se aplica ao não respondedor verdadeiro: quem não perdeu peso tem pouco a reganhar. Sob dose plena, com adesão confirmada e por tempo suficiente, parar é decisão defensável — e a alternativa a discutir passa a ser cirúrgica, não farmacológica.

O que fazer no consultório

• Não use 12 semanas como prazo de falha para semaglutida ou tirzepatida. Nenhuma das duas tem esse critério em bula, e às 12 semanas o paciente ainda está titulando. O horizonte defensável é de 6 meses após atingir a dose tolerada máxima, que é o que a bula brasileira da tirzepatida orienta.
• Antes de trocar, confirme quatro coisas por escrito: chegou à dose plena ou à máxima tolerada; tomou de fato, sem intervalos; efeitos adversos foram manejados e não estão limitando a dose; e a meta acordada é a real, não a do peso dos vinte anos.
• Separe platô de não resposta. Prognósticos diferentes após a troca: 8,1% contra 2,9% em seis meses. Registre qual das duas é.
• Se for trocar, diga o que se sabe. Não existe ensaio randomizado de troca por resposta insuficiente; a evidência disponível são 33 pacientes retrospectivos, e ela é desfavorável.
• Não compre fenotipagem como se fosse teste validado. O ensaio que a sustenta é aberto, de centro único, e testou arsenal que inclui droga retirada do mercado. Genótipo de GLP1R tem sinal publicado, sem replicação prospectiva.
• Aumentar dose entrega pouco e cobra tolerabilidade. Três pontos percentuais a mais, com 70,8% de eventos gastrintestinais e 22,9% de disestesia na dose de 7,2 mg — em população que não era de não respondedores.
• Considere que parar é conduta. Em não resposta documentada, manter o fármaco transfere custo e efeito adverso ao paciente sem entregar desfecho. A conversa seguinte é sobre cirurgia metabólica.

A falha terapêutica em obesidade é, na maior parte das vezes, um diagnóstico apressado. O critério usado para declará-la é convenção de rótulo que difere entre países e entre moléculas, o prazo adotado costuma cair antes do fim da titulação, e a proporção de pacientes que responde tarde é grande o bastante para tornar a decisão precoce prejudicial. Quando a não resposta é real, a literatura sobre o que fazer depois é rasa — e o único dado que separou não resposta de platô mostra que trocar de molécula, no primeiro caso, quase não muda nada. Dizer isso ao paciente é mais útil do que oferecer a próxima injeção.